Zespół CADASIL Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with subcortical infarcts and Leukoencephalopathy to choroba mózgu będąca skutkiem autosomalnie dominującej arteriopatii, charakteryzującej się podkorowymi zawałami mózgu oraz leukoencefalopatią. Stan ten jest wynikiem mutacji w genie NOTCH3, dziedziczonej w sposób autosomalny dominujący.

Pierwszy raz zespół CADASIL opisano w 1955 roku na przykładzie dwóch sióstr, które doświadczały licznych udarów mózgu. Podłoże genetyczne tej choroby zostało dokładnie zbadane w latach 1993-1996. Choroba ta występuje rzadko, z częstością około jednego przypadku na 100 tysięcy osób, przy czym dotyka ona mężczyzn i kobiet z równą częstością. Do tej pory zidentyfikowano ponad 500 rodzin, w których obserwowano przypadki zespołu CADASIL. Mimo rzadkości występowania, choroba ta ma znaczące miejsce w neurologii klinicznej i genetyce ze względu na wysokie ryzyko życiowo zagrażających powikłań.

Zespół CADASIL rozwija się na skutek mutacji genu NOTCH3, znajdującego się na chromosomie 19. Gen ten koduje receptory przezbłonowe, które odgrywają kluczową rolę w formowaniu warstwy mięśniowej tętnic. W ponad 95% przypadków choroba ta jest spowodowana mutacjami missens, gdzie dochodzi do punktowej zmiany jednej zasad w kodonie, prowadzącej do zamiany jednego aminokwasu w strukturze białka. To z kolei zakłóca strukturę przestrzenną i funkcjonowanie białka transbłonowego.

Dziedziczenie choroby jest autosomalne dominujące, co oznacza, że mutacja genu jest przekazywana z równą częstością na potomstwo obu płci, a do rozwoju choroby wystarcza jedna kopia zmienionego genu. Zespół CADASIL manifestuje się w każdym pokoleniu rodziny. W literaturze medycznej wspomniano również o możliwości występowania mutacji de novo, czyli w sytuacji, gdy nie ma historii choroby w rodzinie, co wiąże się z mutacjami występującymi podczas formowania się gamet lub ich zlewanie się w momencie zapłodnienia.

Mechanizm rozwoju tej choroby nie jest w pełni zrozumiały. Uważa się, że przyczyną są genetycznie uwarunkowane zmiany w ścianach tętnic, prowadzące do pogrubienia ich błony środkowej poprzez proliferację fibroblastów i odkładanie się ziarnistych inkluzji. Takie zmiany morfologiczne skutkują zwężeniem światła naczyń i ograniczeniem przepływu krwi, co prowadzi do hipoperfuzji tkanek.

Charakterystyczne dla zespołu CADASIL jest uszkodzenie tętnic mózgowych, które zaopatrują białą substancję mózgu w krew. Przewlekłe niedotlenienie prowadzi do zaburzeń w przekazywaniu impulsów nerwowych, co upośledza komunikację między różnymi częściami mózgu. Towarzyszą temu uszkodzenia bariery krew-mózg oraz zwiększone ryzyko obrzęku mózgu. Ograniczony przepływ krwi może także wywoływać uwalnianie endoteliny, substancji powodującej dalsze zwężenie naczyń.

Zespół CADASIL Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with subcortical infarcts and Leukoencephalopathy objawy

W typowych przypadkach choroba CADASIL ujawnia się między 20 a 30 rokiem życia. Charakterystyczne są epizody bólu głowy, odpowiadające klinicznemu obrazowi migreny. Ból, zazwyczaj jednostronny, może lokalizować się po przeciwnych stronach w zależności od ataku. Jego intensywność, od umiarkowanej do silnej, znacznie ogranicza codzienne funkcjonowanie osoby chorującej. U 20-40% pacjentów migrena pojawia się z aurą.

Podstawowym objawem CADASIL u 60-80% osób chorujących jest niedokrwienie mózgu, manifestujące się przemijającymi atakami niedokrwiennymi (TIA) lub udarem mózgu. Choroba ta wyróżnia się wczesnym występowaniem objawów - przed 50 rokiem życia, bez obecności nadciśnienia, miażdżycy czy innych typowych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Większość pacjentów doświadcza powtarzających się epizodów niedokrwienia.

W CADASIL uszkodzenia tkanki mózgowej występują w obszarze małych tętnic, co przekłada się na objawy ogniskowe, takie jak zaburzenia równowagi i koordynacji ruchów, problemy ze wzrokiem, słuchem lub mową, miejscowy niedowład oraz obniżoną wrażliwość. W przypadku TIA objawy te są odwracalne i znikają bez śladu w ciągu 24 godzin. Natomiast udar niedokrwienny charakteryzuje się trwałymi objawami.

U około 20% osób z CADASIL występują również zaburzenia emocjonalne, w tym najczęściej depresja, a czasami hipomania lub mania. U starszych osób mogą pojawić się apatia i abulia. Odsetek pacjentów doświadczających ataków drgawkowych, objawów parkinsonizmu, takich jak drżenie kończyn, sztywność ruchu czy napięcie mięśni, wynosi 5-10%.

W przebiegu wieloletniej choroby rozwija się leukoencefalopatia podkorowa naczyniowa, spowodowana niedokrwieniem i powtarzającymi się zawałami mózgu. Charakteryzuje się ona deficytami poznawczymi, zaburzeniami chodu i kontrolą nad oddawaniem moczu. Choroba ta ma stopniowy początek i powolny postęp, bez gwałtownych pogorszeń stanu.

Ryzyko powtarzających się i rozległych zawałów mózgu wzrasta u osób z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Wczesne epizody niedokrwienne są powiązane ze wzrostem poziomu homocysteiny we krwi. Od momentu rozpoznania CADASIL do rozwoju wieloogniskowej leukoencefalopatii i demencji upływa średnio 25–45 lat. W najcięższych przypadkach pacjenci tracą samodzielność i wymagają całodobowej opieki.

Zespół CADASIL Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with subcortical infarcts and Leukoencephalopathy rozpoznanie

Pacjenci poddawani są ocenie przez neurologa z udziałem genetyka klinicznego. Początkowe kroki obejmują dokładne gromadzenie informacji o historii rodzinnego występowania chorób i ewolucji objawów, przeprowadzenie oceny neurologicznej, identyfikację oznak zaburzeń funkcji poznawczych oraz objawów pozostałych po przebytym udarze lakunarnym. Program diagnostyczny opiera się na poniższych metodach:

Rezonans Magnetyczny (MRI) mózgu. Jest to metoda o najwyższej wartości informacyjnej, umożliwiająca wizualizację ognisk leukoencefalopatii. Charakterystyczne dla zespołu CADASIL zmiany obejmują symetryczne obszary w torebce zewnętrznej, centrum półowalnym oraz bazalnych częściach płatów skroniowych. Dodatkowo, w zwojach podstawy mózgu i pniu mózgu obserwuje się liczne zawały lakunarne.

Tomografia Komputerowa (CT) mózgu. Zalecana jako dopełnienie badania MRI lub alternatywa w przypadku przeciwwskazań do jego wykonania. CT dostarcza informacji, umożliwiając wizualizację drobnych krwotoków śródmózgowych, które pojawiają się u 25–69% pacjentów. Badanie to wykazuje również obszary o zmniejszonej gęstości, sugerujące leukoencefalopatię.

Biopsja skóry. Aby potwierdzić diagnozę, przeprowadza się mikroskopowe badanie naczyń skórnych. W tętniczkach skórnych można zaobserwować ziarniniaki eozynofilowe, podobne do tych w tętnicach mózgowych. Rezultaty biopsji skóry są diagnostyczne w około dwóch trzecich przypadków.

Badania genetyczne. Analiza genu NOTCH3 w locus 19p13 jest uznawana za „złoty standard” w potwierdzaniu diagnozy. Do tej pory zidentyfikowano ponad 170 mutacji punktowych, które są skutecznie wykrywane w badaniach genetycznych. Stwierdzenie choroby u jednego z członków rodziny jest wskazaniem do przeprowadzenia konsultacji i badań wśród bliskich krewnych.

Diagnostyka różnicowa

Rzadkość występowania zespołu CADASIL oraz brak jednoznacznych kryteriów klinicznych utrudniają postawienie diagnozy. Diagnostykę różnicową należy przeprowadzić z migreną, zespołem Binswangera występującym przy nadciśnieniu tętniczym, stwardnieniem rozsianym, przewlekłym niedokrwieniem mózgu. U starszych pacjentów konieczne jest rozważenie choroby Alzheimera oraz otępienia z ciałami Lewy’ego. Badania genetyczne umożliwiają wykluczenie zespołu CARASIL, który ma podobny obraz kliniczny, spowodowany jest jednak mutacją w genie HTRA1.

Początek formularza

Zespół CADASIL Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with subcortical infarcts and Leukoencephalopathy leczenie

Leczenie choroby CADASIL Specyficzne metody terapii nie zostały jeszcze opracowane. Osoby dotknięte tą chorobą poddawane są leczeniu mającemu na celu zarówno zwalczanie przyczyn choroby, jak i łagodzenie jej objawów, w zależności od występujących dolegliwości klinicznych. W przypadku wystąpienia migreny zalecane jest stosowanie standardowych metod leczenia: niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) dla złagodzenia łagodniejszych ataków oraz alfa-blokerów w sytuacji cięższych przebiegów choroby. Dodatkowo, w profilaktyce zaleca się użycie beta-blokerów, toksyny botulinowej oraz przeciwciał monoklonalnych. Przy chorobie CADASIL konieczne jest unikanie leków serotoninergicznych.

W przypadku zaburzeń emocjonalnych wskazane jest stosowanie leków antydepresyjnych. W celu poprawy przepływu krwi w mózgu oraz funkcjonowania ośrodkowego układu nerwowego zaleca się kompleksowe podejście terapeutyczne, obejmujące leki wazoaktywne, kompleksy witaminowe oraz leki nootropowe. Inhibitory cholinesterazy mają ograniczoną efektywność. W dziedzinie neurologii trwają badania nad nowymi metodami leczenia, w tym terapią antysensowną, która ma na celu hamowanie syntezowania nieprawidłowych białek.

Zespół CADASIL Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with subcortical infarcts and Leukoencephalopathy rokowanie zapobieganie

Choroba rozwija się powoli, lecz nieuchronnie. Średni wiek wystąpienia pierwszego udaru mózgu to 50-52 lata, a utrata zdolności do samodzielnego poruszania się następuje po około 8-10 latach od diagnozy. Średnia długość życia kobiet z chorobą CADASIL to około 70 lat, natomiast mężczyzn - 65 lat. Szybkość postępu choroby oraz stopień nasilenia dysfunkcji neurologicznych zależą od rodzaju mutacji genetycznej oraz obecności dodatkowych czynników ryzyka. Wczesne rozpoczęcie leczenia może opóźnić niekorzystne zmiany.

Działania profilaktyczne w przypadku arteriopatii mózgowej CADASIL koncentrują się na doradztwie genetycznym dla par planujących potomstwo, zwłaszcza jeśli w ich rodzinach występowały przypadki tej choroby, zarówno na etapie planowania ciąży, jak i w jej trakcie. W przypadku wczesnego wykrycia mutacji genetycznej zalecana jest profilaktyka niespecyficzna mająca na celu zmniejszenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, która obejmuje monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi oraz poziomu glukozy, zachowanie zbilansowanej diety oraz unikanie niezdrowych nawyków.